Clarice Starling, una joven investigadora en formación del FBI, interrumpe su rutina de ejercicios en los bosques de Quantico, Virginia, al ser requerida por Jack Crawford, Agente a cargo de la Unidad de Ciencias del Comportamiento. Starling es encargada de presentar un cuestionario al psiquiatra Hannibal Lecter, un asesino en serie y caníbal que se encuentra encarcelado.

Starling se traslada al Hospital Estatal de Baltimore para Dementes Criminales, cuyo director es el doctor Frederick Chilton. El motivo del encuentro es el psicópata y asesino en serie apodado "Buffalo Bill", que mata a mujeres jóvenes y posteriormente les quita piel de sus cuerpos. Crawford cree que los conocimientos de Lecter pueden ayudar a capturar a "Bill", cuyo perfil psicológico e información Starling debe obtener mediante la colaboración de Lecter. Este se muestra educado y cordial con Starling la mayor parte del tiempo, aunque a lo largo de la conversación le lanza repetidamente provocaciones relacionadas con su personalidad, valiéndose de una mezcla de palabras bien escogidas y expresiones faciales y corporales, hasta que Starling le devuelve lo que pretendía hacer en su contra, momento en que rehúsa ayudarla en el caso. Sin embargo, cuando Starling empieza a retirarse y Miggs, uno de los presos, le arroja semen, Lecter le pide que regrese y le dice que intente localizar a un antiguo paciente suyo, tras lo cual Starling abandona rápidamente el lugar. La pista de Lecter la conduce a un depósito donde descubre la cabeza de un hombre con un capullo de mariposa en la garganta. Starling regresa a Lecter, quien le dice que el hombre está relacionado con Buffalo Bill, y le propone darle un perfil del asesino con la condición de que se le transfiera lejos del doctor Chilton, al que detesta.